Spiegazione scientifica dei benefici dell’L-ARGININA
Spiegazione scientifica dei benefici dell’L-ARGININA
L'omeostasi endoteliale vascolare è un delicato equilibrio tra vasodilatazione e vasocostrizione, processi protrombotici e antitrombotici, proinfiammatori e antinfiammatori, pro-proliferativi e anti-proliferativi. La disfunzione endoteliale è uno dei principali meccanismi fisiopatologici coinvolti nelle malattie macrovascolari ed è caratterizzata da un aumento della vasocostrizione, un aumento dell'aggregazione e dell'adesione piastrinica che porta a uno stato protrombotico, un aumento della proliferazione della muscolatura liscia e un aumento dell'infiammazione vascolare. L'ossido nitrico (ON) endoteliale è il vasodilatatore più importante e la sua ridotta biodisponibilità provoca vasocostrizione. Altri agenti vasodilatatori includono H₂S, prostaciclina e peptide natriuretico di tipo C, che sono meno efficaci dell'ON. Gli agenti vasocostrittori includono le specie reattive dell'ossigeno (ROS) come lo ione superossido e il perossinitrito, l'endotelina-1, il trombossano A e l'angiotensina II. La ridotta produzione di ON contribuisce anche all'aumento dell'infiammazione vascolare.
L'ON regola anche la permeabilità della parete vascolare, riduce la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, nonché l'attivazione e l'aggregazione piastrinica1. Inoltre, modula l'espressione delle molecole di adesione endoteliale, prevenendo così il reclutamento e l'adesione dei leucociti. Tra gli altri effetti, l'ON è un potente antiossidante e inibisce l'ossidazione delle lipoproteine a bassa densità.
L'ON prodotto dalle cellule endoteliali funzionalmente integre è il mediatore più importante della vasodilatazione. Tutti i fattori di rischio noti per l'aterosclerosi, come l'ipercolesterolemia, il fumo, l'ipertensione e il diabete mellito, sono associati a una compromissione della vasodilatazione dipendente dall'ON, anche prima dello sviluppo di un'aterosclerosi clinicamente o morfologicamente evidente2.
Poiché l'ON è la molecola che influenza maggiormente la fisiologia dell'endotelio e del sistema cardiovascolare, la disfunzione endoteliale viene spesso definita semplicemente come ridotta biodisponibilità di ON.
L’ON viene formato a partenza dalla L-arginina in presenza di un enzima, l’eNOS (ossido nitrico sintasi endoteliale) e di alcuni cofattori.
Il livello di L-arginina viene ridotto, oltre che dall’eNOS, da altri enzimi, come l’arginasi e il PRMT. Quest'ultima trasforma l'L-arginina in dimetilarginina asimmetrica (ADMA), il sottoprodotto più pericoloso del metabolismo dell'L-arginina, in quanto in grado di antagonizzare direttamente l'eNOS, inibendo la formazione di ON. Tutti i fattori di rischio per l'aterosclerosi aumentano l'espressione degli enzimi che riducono il livello di L-arginina, come arginasi e PRMT, e diminuiscono l'espressione della DDAH, l'enzima che degrada l'ADMA. L'effetto netto è una riduzione dell'L-arginina e un aumento dell’ADMA, che non solo diminuisce la produzione di ON, ma aumenta anche il livello di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e, infine, dello stress ossidativo.
Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti sottoposti a intervento cardiaco presenta un certo grado di disfunzione endoteliale, ulteriormente aggravata dalla circolazione extracorporea, che si traduce in un danno progressivo della microcircolazione.
Sebbene i livelli di L-arginina siano generalmente elevati, un metabolismo eccessivo può creare una carenza relativa. Ciò può innescare un circolo vizioso con un ulteriore aumento della produzione di ROS. Questo solleva la questione se le concentrazioni di L-arginina possano diventare critiche come substrato in vivo. A prima vista, sembra improbabile. Il Km dell'eNOS per la L-arginina (ovvero la quantità di L-arginina necessaria per saturare il 50% dell'eNOS) è di circa 3 mM/L3; le normali concentrazioni plasmatiche di L-arginina sono di circa 100 mM/L (anche in condizioni patologiche raramente scendono al di sotto di 60 mM/L). La concentrazione intracellulare di L-arginina è fino a 10 volte superiore alla concentrazione plasmatica4. D'altra parte, è stato dimostrato che la somministrazione di L-arginina aumenta la produzione di ON5, dando origine al cosiddetto paradosso dell'arginina.
Una possibile spiegazione deriva dall'osservazione che l'inibizione del CAT-1, il trasportatore transmembrana della L-arginina, inibisce la formazione di ON6. Quando la L-arginina viene trasportata all'interno della cellula senza il coinvolgimento del trasportatore, si rileva una scarsa attività dell'eNOS6. L'eNOS è localizzata principalmente nelle caveole, in prossimità della membrana cellulare7. D'altra parte, la presenza di trasportatori di L-arginina nelle caveole ha sollevato l'ipotesi che sia CAT1 che eNOS possano essere colocalizzati per facilitare la sintesi di ON. Il passaggio di L-arginina plasmatica nella cellula tramite CAT1 in stretta prossimità di eNOS spiegherebbe perché la formazione di ON dipenderebbe dall'L-arginina plasmatica e non dall'L-arginina intracellulare.
L'integrazione di L-arginina può essere la chiave per ripristinare la formazione di ON durante il bypass cardiopolmonare, che di per sé comporta progressivamente una riduzione del livello di L-arginina e del rapporto L-arginina/ADMA8.
BIBLIOGRAFIA
5. Shin S, Mohan S, Fung HL. Intracellular L-arginine concentration does not determine NO production in endothelial cells: implications on the "L-arginine paradox". Biochem Biophys Res Commun 2011;414(4):660–3. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.112.
6. Zani BG, Bohlen HG. Transport of extracellular l-arginine via cationic amino acid transporter is required during in vivo endothelial nitric oxide production. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289(4):H1381–90. DOI: 10.1152/ajpheart.01231.2004.
7. Liu J, Garcia-Cardena G, Sessa WC. Palmitoylation of endothelial nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of nitric oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 1996;35(41):13277–81. DOI: 10.1021/bi961720e.
8. Cziraki A, Ajtay Z, Nemeth A, et al. Effects of coronary revascularization with or without cardiopulmonary bypass on plasma levels of asymmetric dimethylarginine. Coron Artery Dis 2011;22(4):245–52. DOI: 10.1097/MCA.0b013e3283441d5c.
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